謎のブロック大発生は、地底1000ｍまでたどり着いたススムくんの活躍により原因が突き止められ、地上は無事平和を取り戻しました。ホッとするのもつかの間、同居人(犬)のプチと平和な日々を過ごすススムくんの耳に、またもや謎のブロック大量発生の緊急ニュースが！！しかも今度はインド、アメリカ、エジプトと世界各地でブロックが大発生しています。 「このままじゃ世界中がブロックで埋め尽くされてしまう！」世界のみんなが困っているのは見捨ててはおけないとススム君は急いで穴掘りの支度をします。その時背後から何者かの声がします。 「ちょっと待って！ここはまかせてくれないか？」もう１人のドリラー、アンナ・ホッテンマイヤーもまたニュースを聞き、いてもたってもいられないのでした。果たして今回のブロック大量発生の原因は一体なんなのでしょうか!?そして真の穴掘りのプロはどちらなのでしょうか！？

『ミスタードリラー２』は2000年夏に発表された同名アーケードゲームの移植です。アーケード版１Ｐプレイの内容を再現した「ミッションドリラー」モードでは、前作でプレイ目標とした最終到達地点の1000ｍが今回は2000ｍに。500ｍ・1000ｍ・2000ｍの３つのステージ全てをクリアすれば地中の謎が解き明かされます。 １Ｐプレイ用の「ひとりでドリラー」にはミッションドリラー以外に、前作で好評だった「とことんドリラー」と「タイムアタックドリラー」の計３つの遊び方があります。

「とことんドリラー」はゴールの設定がなく、どこまでも掘りつづけられる耐久ドリラーのモード。「2」では新たに難易度選択ができるようになりました。「タイムアタックドリラー」は、ショートマップをレースゲームのように、規定のゴールまでの時間を競います。もちろんアドバンス版用オリジナルの全10ステージをご用意しました。

ホリ・ススムのライバル「アンナ・ホッテンマイヤー」が登場し、２人対戦ができるようになりました。 ススムとアンナがそれぞれのフィールドを掘り進み、アイテムを駆使して戦います。アイテムには相手のフィールドを90°回転させる「ターン」や、同じく180°回転させてしまう「フリップ」などがあり、それぞれ回転後には支えを失ったブロックが一気に降り注いでくるので逃げ場を探すのが大変。先に相手の残り数を０にした方が勝ちとなります。 （※通信ケーブルと2個のカートリッジ＋２台のゲームボーイアドバンス本体が必要です）